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【云飞杂记】细菌传之助攻

oubaoapp | 9月 12th-2022 | No Comments
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无论弗莱明后来的回忆是否真实可信,他获得的赞誉要归功于他确认了一种被称为“青霉素”的化合物。弗莱明进行了一系列的实验,发现这种物质可以杀死葡萄球菌、白喉杆菌、肺炎球菌、炭疽杆菌、链球菌等,然而对伤寒杆菌和大肠杆菌没有作用。这种青霉素对动物没有害处,也无毒性。然而弗莱明遭遇了细菌学与化学之间的壁垒,当时圣玛丽医院没人能解决这个问题。1908年,埃尔利希在诺贝尔奖获奖演说中指出:细菌学的未来发展趋势是化学研究而不是观察研究。此后几十年里,只有德国的细菌学家听懂了这一论断。德国在细菌学研究方面,有实力雄厚的工业背景作为依托,在分子层面研究的专业水平超越了那个时代。

1932年,圣玛丽医院院长呼吁英格兰最有威望的报业大亨比弗布鲁克捐助10万英镑,将圣玛丽医院建设成为一流的研究机构。而比弗布鲁克也确实慷慨解囊,捐助了6万英镑,但这些钱还不够多马克测试染料的开销,更别说在染料中分析有效抗菌成分了。也许圣玛丽医院接种科拥有英国当时最先进的科研设备,但英国贵族的捐助和法本公司的投入相比,差距不是一般的大。尽管当时赖特的实验技术已经相当精湛,但他对化学分析和化学合成的重要性缺乏足够的认识。更糟糕的是,赖特坚信免疫系统能够成功对抗各种病菌,不愿花钱聘用有才能的化学家。当1934年多马克的磺胺制剂引发医药革命的时候,没人想到弗莱明于1929年发表的《论青霉菌培养物的抗菌作用》是当时人类对抗细菌感染最重要的成果。因为青霉菌培养液中所含的青霉素太少了,很难从中提取足够的数量,而且一直无法解决青霉素不稳定的问题,在将青霉菌培养液蒸发、浓缩成药浆之后的几天之内,有时候甚至是几个小时之内,它就失去了效用。1940年,弗莱明在关于青霉素的文章中写道:“青霉素制造过程过于烦琐”。

健客:哎呦,真是一叶障目,不见泰山。说到中药,这两天“连花清瘟胶囊”上了热搜,据说王思聪转发了有关文章,认为证监会应该严查以岭药业……

云飞:嗯,关于中医药的纷纷扰扰一直没消停过,八卦的归八卦,商战的归商战,法律的归法律,临床的归临床,科研的归科研,各有各的空间,各有各的规矩,各自归位吧。据说,康莱特注射液、连花清瘟胶囊、复方丹参滴丸、扶正化淤片、桂枝茯苓胶囊相继在美国开展临床试验。国家医保谈判药物经济学测算专家组组长、北京大学国家发展研究院学术委员会主任、北大全球健康发展研究院院长刘国恩在接受《财健道》专访时谈到,尽管中国有千年“国药”基础优势,“但中成药现代化方面,日本等多个国家都超越了我们”。尤其在传统药物成分提炼、标准化、安全性、方便性和依从性方面,值得国内学习。

云飞:从“中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高”,到“中医药学是中国古代科学的瑰宝,也是打开中华文明宝库的钥匙”,隐约可见中医药的条条大路,不仅连接历史宝库,而且通向未来文明。屠呦呦在中药有效成分提取上闯出了一条新路,还有更多的路。振兴中医药待后生啊!扯远了,马上回来。

1922年,弗洛里毕业于澳大利亚阿德莱德大学医学院,各科成绩均名列前茅,还擅长体育包括网球、板球和足球等。他遵循自己的意愿申请并接受罗德奖学金,赴牛津大学莫德林学院攻读硕士学位。

云飞:嗯,有“全球青年诺贝尔奖”的美誉,得奖者被称为“罗德学者”,其评定标准包括学术表现、个人特质、领导能力、仁爱理念、勇敢精神和体能运动等多方面。

云飞:1902年3月,英国政治家、商人罗兹去世,这位英国南非公司的创始人已经是当时世界上最富有、最著名的人物。他创建的戴比尔斯联合矿业公司无论是当时还是现在都是世界上最大的钻石开采企业。他还有一个更为传统的业务:开拓殖民地,并将殖民地命名为“罗得西亚”,罗得西亚后来成为一个独立的国家。直至1964年,北罗得西亚并入了赞比亚共和国。1980年,剩下来的南罗得西亚亦宣布独立,政府认为罗得西亚带有屈辱的殖民烙印,更名为“津巴布韦”。如今,还保留着罗兹大学,当然还有罗德奖学金。

罗德奖学金雅承罗兹遗愿于1903年成立,专供前往牛津大学研习之用。原只颁授予英联邦、美国及德国学生,后来扩展到三十多个国家和地区。1986年首度颁发香港区奖学金。2015年3月30日,牛津大学罗德奖学金基金会在京宣布,正式将中国纳入罗德奖学金拓展计划。中国内地公民也有机会获得罗德奖学金前往牛津大学深造。在历届罗德学者中已产生了40余位极具全球影响力的国家领导人,例如第42任美国总统克林顿;30余位著名军事家,例如德国第二次世界大战五星上将艾特林;10余位诺贝尔奖得主,例如1945年诺贝尔生理学或医学奖得主弗洛里。因其极低的录取率,“罗德学者”被视为全球影响力最高的青年荣誉之一。

云飞:嗯,提到牛津大学,就不得不提另一所大学,弗洛里在那里获得博士学位。

云飞:嗯,剑桥旧译康桥。就在弗洛里进入牛津大学的那年,一个25岁的中国青年曾短暂就读于剑桥大学,后有《再别康桥》问世。

云飞:嗯。1928年,徐志摩第三次游历剑桥后,乘船回国,途经南海,离愁别绪无处倾述,于是写出了《再别康桥》。也许“再别”就是诀别,他说:“这是我第三次对康桥表达最深切、最难舍离的感情,或许未来的时日里,她只能永存在我的内心深处了!”3年后,徐志摩罹难。郁达夫在一篇悼文中说,徐志摩的死法,和拜伦、雪莱的死法一样不平凡,正是“生于忧患,死于空难”。“悄悄的我走了,正如我悄悄的来”,诗人不死,只是换一种方式陪伴世人罢了。扯远了,马上回来。

在牛津大学的第二年,弗洛里取得了丰硕的成果。他发表了四篇不同主题的论文,并担任了一个北极探险队的随行医师。他在写给未婚妻的信中说自己“越来越让人讨厌”,但他仍然交了很多朋友,还为自己找了一位导师——谢灵顿。谢灵顿不仅是牛津大学的生理学教授,还担任英国皇家学会主席,因发现神经元的相关功能于1932年与英国电生理学家阿德里安共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

在牛津大学的第三年,弗洛里首次与洛克菲勒基金会取得联系。次年,弗洛里首次获得洛克菲勒基金会助学金,他辗转于纽约、芝加哥和费城的各大实验室。在此期间,他和未来的美国国家科学院院长理查德建立了深厚的友谊。事实证明,弗洛里所建立的跨越大西洋的关系是非常重要的,而他与欧洲大陆所建立的联系也同样重要。20世纪20年代,科学研究已经变得更加国际化。德国、法国、英国、瑞典和美国的科学家共同发布医学成果,合作与竞争并不矛盾。尽管仍然存在国别不同,但这些竞争已经从国家之间的对垒转变为实验室之间的较量。

无论合作还是竞争,背后都离不开资金的支持。在接下来的20年间,资助和科研方向分为两种模式。一种是工业资助模式,这种模式因为目标明确,管理规范,成就了埃尔利希和多马克,但这种模式对保密性的要求非常高。另一种是慈善资助模式,这种模式的优势是可以建立广泛的合作关系,同时进行多个方向的研究,缺点是即使获得了全世界最富有家族的资金支持,其研究资金仍然匮乏,而且做不到法本公司那样铁血无情,当机立断地从某个项目上撤资,结果必然导致摊子越来越大,很难为已有成效的项目追加更多资金。

1926年,弗洛里与阿德莱德大学医学院时的同学埃塞尔结婚。埃塞尔当时已经是一名医生。虽然弗洛里自认为在职业生涯中是个性迟钝、不善交际的人,并且当时在英国和澳大利亚之间进行书信传递缓慢而低效,但他对埃塞尔所表达的爱意却势同暴风骤雨。尽管如此,这和结婚后的生活相比,仍显得异常平静。因为婚后他们彼此揭短,互相嘲讽。埃塞尔抱怨弗洛里毁了她的职业生涯,而弗洛里则指责埃塞尔性格冷漠、缺乏热情、性冷淡、没有情趣,以及厨艺糟糕、不讲个人卫生等,甚至“从身体上来说不是一个正常的女人”。尽管弗洛里夫妇的婚姻生活并不幸福,但这没有影响弗洛里职业生涯的发展。1927年,他获得了剑桥大学博士学位,并被任命为病理学讲师。在受到谢灵顿关注之前,他对这门学科一无所知,但这门学科却成为他后半生的研究课题。在此后的两年里,弗洛里开展了大量关于大脑循环、毛细血管、黏液分泌物等方面的研究工作。他的一位同事在描述当时的情况时说,“我们每天都泡在实验室里,包括周日”。1929年夏天,弗洛里获得了另一笔出差资助金,他前往马德里,与西班牙病理学家卡哈尔一起研究先进的细胞染色技术。卡哈尔因描述神经系统细胞性质于1906年与意大利医生高尔基共同获得诺贝尔生理学或医学奖。同时,弗洛里开始考虑做关于肠道的研究。1931年,谢菲尔德大学聘请弗洛里担任病理学教授,弗洛里也将自己的研究课题带到谢菲尔德大学。四年后,他回到牛津大学。用牛津大学的话来说:邓恩病理学院“法定教授”一职虚位以待,静候贤才。该职位属于牛津大学内部职位,按照传统应由牛津大学39个住宿学院之一来任免。邓恩病理学院的“法定教授”是由林肯学院来任命的。多名牛津大学的重要人物都向林肯学院院长推荐弗洛里来担任邓恩病理学院“法定教授”这一职位,其中包括一贯支持弗洛里的谢灵顿和新支持者梅兰比。梅兰比发现了维生素D,并论证了维生素D与被称为“佝偻病”的维生素缺乏症之间的关系。在谢菲尔德大学任命委员会成员当中,他是弗洛里的支持者之一,并因为担任过英国医学研究理事会的秘书长而声名显赫。1935年,弗洛里担任邓恩病理学院院长。当时的理论可谓百家争鸣,其中有一种理论认为,由于胃肠道中存在抗菌化合物,即弗莱明发现的溶菌酶,因此细菌无法渗透胃肠道。弗洛里迷上了对溶菌酶的研究,并且因为成功地从蛋白中提取了纯溶菌酶而获得了奖金。对于纯溶菌酶的需要直接影响了医学研究中的一项最重要的决定,这一决定无关乎技术和理论,而是一项人事决定。和多马克一样,弗洛里也需要化学家为他的实验提供原材料,更准确地说是提纯后的材料。在谢菲尔德大学期间,他就一直在请求医学研究理事会调拨一名合作者,以提取弗莱明发现的溶菌酶,找到使化合物发挥作用的分子成分。尽管他考虑过多个牛津大学的人选,但直到1936年,他才最终确定了合作伙伴:来自世界上最先进的有机化学部门佩林斯实验室的理查德。1937年,理查德不负所望,成功突破了弗莱明的研究局限,提取出纯溶菌酶。同年,弗洛里任命了另一名化学家钱恩。

从表面上看,钱恩的成长背景似乎和弗洛里的截然不同。钱恩的父亲出身于俄罗斯,移民德国后,学习化学,更改姓氏,开设化学工厂,制造工业用的纯铜、纯镍等元素;母亲是德国人。钱恩于1906年出生于德国柏林,从小在柏林长大,中学毕业后进入佛里德里希-威廉大学,就是今天的柏林洪堡大学学习化学,1930年毕业获得化学硕士学位。1930-1933年,在柏林夏里特医学院的病理学研究所从事研究工作。1933年,钱恩离开德国。

云飞:据报道,德国曾诞生过16位诺贝尔生理学和医学奖获奖者,半数以上出自柏林夏里特医学院,包括科赫、贝林、埃尔利希等等。

云飞:每个人都有选择去留的自由,关键是政策、制度上是否存在问题。从颜宁和徐晨阳身上,或许可以看到一些端倪。颜宁是中国结构生物学家,徐晨阳是中国数学家,两人有着相似的经历,国内教育,国外深造,回国效力,最后还是选择出走。对人才流失,很多人指责他们不为祖国做贡献,却不知他们“再别康桥”的心酸。面对质疑,徐晨阳说:“当前国内的学术造假问题很严重、学术风气很浮躁、数学界过于讲究论资排辈。”

云飞:因为他有犹太血统,在纳粹党掌权后,钱恩感觉自己的安全受到了严重的威胁。1933年,德国大约有50万名犹太人,占总人口比例不到1%。大多数德国犹太人都为自己是德国公民而骄傲,因为这个国家人才辈出,其中包括伟大的诗人、作家、音乐家和艺术家。超过10万名德国犹太人在第一次世界大战中为德军服务,其中许多人因英勇作战而获得勋章。1905年至1936年间,38位获得诺贝尔奖的德国作家和科学家中有14位是犹太人。犹太人与非犹太人之间通婚变得更加普遍。尽管德国犹太人在社会生活和专业工作中仍然会遇到一些歧视,但是大多数犹太人仍对自己在德国的未来充满信心。他们说德语,将德国视为自己的祖国。纳粹上台后,德国犹太人的生活发生了剧变。1933年3月28日,爱因斯坦在布鲁塞尔德国领事馆交了护照,宣布放弃德国国籍,还寄出了向普鲁士科学院递交的辞呈,其中写道:“鉴于德国目前的状况,我不得不放弃在普鲁士科学院的职务……在我作为院士期间,与同事们建立了融洽和谐的关系。但是在目前的情况下,我对普鲁士政府的行为无法容忍。”4月1日,纳粹第一次进行了全国性的反犹行动:犹太人工商业。数千户门窗上涂着黄黑相间的六角“大卫星”。标语上写着“不要买犹太人的东西”和“犹太人是我们的灾难”。 反犹行动标志着纳粹政党开始在全国范围内展开针对整个德国犹太人群体的行动。一周后,政府通过法令,仅限“雅利安人”才能担任公职。犹太公职人员,其中包括公立学校和大学的教师都被解职。

云飞:纳粹滥用大卫星,对犹太人进行强制标识。大卫星作为犹太人的标志始于中世纪,在宗教中使用则更早。目前最早的考古发现大约3-4世纪,在巴勒斯坦北部的加利利地区一座犹太教教堂的石拱门上刻着大卫星。

钱恩后来回忆,1933年4月,他揣着10英镑和新学位,离开了母亲和妹妹,只身来到英国。钱恩的护照签注页上标明,禁止“接受有偿或无偿的工作”。5月,他克服了就业过程中遇到的种种困难,在剑桥大学生物化学系找到一份工作,给霍普金斯打工。霍普金斯因发现刺激生长的维生素,于1929年与荷兰医生艾克曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖,并且自1930年开始担任英国皇家学会主席。

没有希特勒的神助攻,钱恩不会逃离德国,更难与弗洛里有什么交集。事实上,钱恩和弗洛里有着诸多相似之处,以致在两人之间发生了强烈的“同性相斥”。

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